科學(xué)家們首次確定了神經(jīng)活動在人類壽命中的作用
來源：ScienceDaily |翻譯：聚生物
日期：2019年10月16日
資料來源：哈佛醫(yī)學(xué)院
摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)的活動可能會影響人類壽命。神經(jīng)興奮與較短的壽命有關(guān)，而抑制過度活躍似乎可以延長壽命。蛋白質(zhì)休息，先前被證明可以保護老化的大腦免受癡呆和其他疾病的侵害，在與老化相關(guān)的分子級聯(lián)中扮演了關(guān)鍵的角色。研究結(jié)果表明，未來可以對阿爾茨海默病和雙相情感障礙等疾病進行干預(yù)。
秀麗隱桿線蟲(Roundworm Caenorhabditis elegans，原圖)。圖片來源:?? heitipaves / Adobe Stock
哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院布拉瓦特尼克研究所(Blavatnik Institute at Harvard Medical School)的科學(xué)家牽頭進行的研究顯示，大腦的神經(jīng)活動——長期以來與從癡呆癥到癲癇等各種疾病有關(guān)——也對人類的衰老和壽命有影響。
這項研究發(fā)表在10月16日的《自然》(Nature)雜志上，它基于對人類大腦、小鼠和蠕蟲的研究結(jié)果，認為大腦的過度活動與壽命縮短有關(guān)，而抑制這種過度活動可以延長壽命。
這一發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)的活動影響人類壽命提供了第一個證據(jù)。盡管先前的研究表明，神經(jīng)系統(tǒng)的某些部分會影響動物的衰老，但神經(jīng)活動在衰老過程中所起的作用，尤其是在人類身上，仍然是一個謎。
“我們發(fā)現(xiàn)的一個有趣的方面是，像神經(jīng)回路的活動狀態(tài)這樣短暫的活動可能對生理學(xué)和壽命產(chǎn)生如此深遠的影響，”研究的資深作者、英國皇家科學(xué)院遺傳學(xué)教授、保羅·F·格倫衰老生物學(xué)中心的聯(lián)合主任布魯斯·揚克納說。
神經(jīng)興奮似乎沿著眾所周知的影響壽命的一系列分子事件而起作用：胰島素和胰島素樣生長因子(IGF)信號通路。
這個信號級聯(lián)的關(guān)鍵似乎是一種叫做REST的蛋白質(zhì)，之前由揚克納實驗室證明，它可以保護衰老的大腦免受癡呆和其他壓力的影響。
神經(jīng)活動指的是大腦中電流和信息傳輸?shù)某掷m(xù)閃爍。作者說，過度的活動或興奮可以通過多種方式表現(xiàn)出來，從肌肉抽搐到情緒或思想的變化。
這項研究還不清楚一個人的思想、性格或行為是否或如何影響他們的長壽。揚克納說：“未來一個令人興奮的研究領(lǐng)域?qū)⑹谴_定這些發(fā)現(xiàn)與人類大腦高級功能的關(guān)系?！?/p>
研究人員說，這項研究可以為阿爾茨海默病和雙相情感障礙等涉及神經(jīng)過度活動的疾病設(shè)計新的治療方法。
Yankner說，人類神經(jīng)活動的變化可能既有遺傳原因，也有環(huán)境原因，這將為今后的治療干預(yù)開辟道路。
所有道路指向“休息”蛋白（REST）
Yankner和他的同事們通過分析基因表達模式——各種基因開啟和關(guān)閉的程度——開始了他們的調(diào)查。
這些信息是通過對老年人的三項獨立研究收集的。在目前的研究中，這些人的認知功能完好，這意味著他們沒有癡呆。
楊克納說，年齡較大和較年輕的研究參與者之間立即出現(xiàn)了顯著的差異:85歲以上的最長壽者與60至80歲之間死亡的人相比，與神經(jīng)興奮相關(guān)的基因表達量較低。
接下來是所有科學(xué)家都面臨的問題:相關(guān)性還是因果關(guān)系?這種神經(jīng)興奮的差異僅僅是與決定壽命的更重要的因素一起出現(xiàn)，還是興奮水平直接影響壽命?如果是這樣,如何影響的?
研究小組進行了一系列的實驗，包括對秀麗隱桿線蟲的基因、細胞和分子生物學(xué)實驗;轉(zhuǎn)基因小鼠的分析;以及對活過一個多世紀的人的腦組織進行分析。
這些實驗表明，改變神經(jīng)興奮確實會影響壽命——并從分子水平闡明可能發(fā)生的事情。
所有的跡象都指向蛋白質(zhì)“REST”。
研究人員發(fā)現(xiàn)，”REST”基因，是已知的可以調(diào)節(jié)基因也會抑制神經(jīng)興奮。在動物模型中，阻斷“REST”或類似物的活動會導(dǎo)致神經(jīng)活動增強，死亡時間提前，而促進“REST”蛋白表達則相反。而且，與七八十歲就去世的人相比，百歲老人大腦細胞核中的“REST”蛋白表達量明顯更高。
研究合著者、英國醫(yī)學(xué)科學(xué)院遺傳學(xué)教授莫妮卡·科萊亞科沃（Monica Colaiácovo）說：“看到所有這些不同的證據(jù)是如何匯聚在一起的，這非常令人興奮。”
研究人員發(fā)現(xiàn)，從蠕蟲到哺乳動物，“REST”蛋白會抑制與神經(jīng)興奮相關(guān)的基因表達，比如離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)受體和突觸的結(jié)構(gòu)成分。
較低的興奮反過來又激活了一組被稱為叉頭轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)已被證明通過胰島素/IGF信號在許多動物中介導(dǎo)“長壽途徑”。科學(xué)家們相信，通過限制熱量可以激活這一途徑。
除了在延緩神經(jīng)退行性變方面的新作用外，REST在長壽方面的發(fā)現(xiàn)還為開發(fā)針對這種蛋白質(zhì)的藥物提供了額外的動力。
Colaiacovo說:“能夠激活REST將減少興奮性神經(jīng)活動和延緩人類衰老的可能性是非常令人興奮的。”
作者強調(diào)，如果沒有大量的長壽者參與研究，這項工作是不可能完成的。
楊克納（Yankner）說:“我們現(xiàn)在有足夠多的人參與這些研究，以便將老年人口劃分為基因亞群。”“這一信息是無價的，它說明了為什么支持人類遺傳學(xué)研究及其未來是如此重要?！?/p>
資金與合作者
Yankner實驗室的博士后研究員Joseph Zullo和Derek Drake是共同第一作者。其他幾位聯(lián)合作者還包括利維烏?阿隆、帕特里克?奧赫恩、諾亞?戴維森、薩米爾?達姆、亞歷山大?羅滕貝格和羅伯特?溫斯洛普?遺傳學(xué)教授喬治?丘奇。戴維森和丘奇還隸屬于哈佛大學(xué)威斯生物工程研究所。
其他合著者隸屬于德克薩斯大學(xué)麥戈文醫(yī)學(xué)院、德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心和拉什大學(xué)醫(yī)學(xué)中心。
這項工作得到了美國國立衛(wèi)生研究院院長先鋒獎(DP1OD006849)和美國國立衛(wèi)生研究院的資助R01AG046174, R01AG26651, R01GM072551, P30AG10161, R01AG15819, R01AG17917, R01AG36836, U01AG46152, EY024376, EY011930和K99AG050830，以及格倫基金會的醫(yī)學(xué)研究和路德維希家庭基金會資助。
相關(guān)介紹
丘奇（Church）是利用轉(zhuǎn)錄因子進行治療的GC Therapeutics公司的聯(lián)合創(chuàng)始人和高級顧問。
Story Source:
Materials?provided by Harvard Medical School. Original written by Stephanie Dutchen. Note: Content may be edited for style and length.
Related Multimedia:
Journal Reference:
- Joseph M. Zullo, Derek Drake, Liviu Aron, Patrick O’Hern, Sameer C. Dhamne, Noah Davidsohn, Chai-An Mao, William H. Klein, Alexander Rotenberg, David A. Bennett, George M. Church, Monica P. Colaiácovo & Bruce A. Yankner. Regulation of lifespan by neural excitation and REST. Nature, 2019 DOI: 1038/s41586-019-1647-8
-基因組.jpg)
